“據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國針對(duì)兒童開展的臨床試驗(yàn)有330項(xiàng)，僅占國內(nèi)同期臨床試驗(yàn)的2.8%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于全球11.2%的占比。”國家衛(wèi)生健康委科教司重大專項(xiàng)處四級(jí)調(diào)研員柴慧婷日前在中國兒童藥物發(fā)展論壇上表示，我國兒童用藥臨床試驗(yàn)少，用藥研發(fā)較為單一。

多位業(yè)內(nèi)人士表示，我國兒童用藥尤其是低齡兒童用藥存在專用劑型和規(guī)格偏少。研發(fā)難度大、扶持政策不到位，導(dǎo)致企業(yè)研發(fā)動(dòng)力不足、供需溝通不暢等問題，是制約兒童用藥研發(fā)與轉(zhuǎn)化的瓶頸。

兒童用藥仍存不同程度短缺

雖然我國兒童用藥已有較大程度發(fā)展，但對(duì)于適宜低齡兒童品種，尤其是適合的相關(guān)規(guī)格和口感的兒童用藥仍然缺乏。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院藥學(xué)部主任王曉玲表示，近年來，兒童用藥問題在我國逐步得到重視，黨和國家做出許多卓有成效的努力，使得兒童健康水平不斷提高，用藥保障體系也逐步完善，但總體來說，仍存在臨床急需的或有臨床價(jià)值的藥品研發(fā)少，低水平重復(fù)研發(fā)多的情況。

柴慧婷表示，通過通用名統(tǒng)計(jì)，兒童專用藥615個(gè)，僅占我國已批準(zhǔn)上市藥物的總數(shù)的4.4%。我國兒童/成人共用藥占比為80.9%，有數(shù)據(jù)顯示，目前兒科臨床約50%的藥品需要拆分成不同劑量用于不同體重的低齡兒童，而藥品說明書又沒有兒童的用藥信息，這就是劑量靠猜，用藥靠掰的主要原因。

“我國兒童專用藥當(dāng)中，80%是用于常見病治療的中成藥，化藥和生物制品相對(duì)較少。”柴慧婷表示，兒童專用藥種類較少，多集中在抗感染和呼吸系統(tǒng)兩個(gè)方面，且缺乏適宜低齡兒童的劑型和規(guī)格，讓用藥劑量錯(cuò)誤成為兒童用藥錯(cuò)誤中發(fā)生率最高的一項(xiàng)。

根據(jù)北京兒童醫(yī)院2018年病房藥房口服藥物分劑量調(diào)查，住院藥房共有片劑99種，其中78種需要拆分劑量，個(gè)別品種用于新生兒、早產(chǎn)兒時(shí)需要拆分至1/25，1/50。此外，北京兒童醫(yī)院2011-2019承擔(dān)的課題研究顯示，兒童專用藥品僅46種，占15家兒科醫(yī)院4.37%;低于2歲兒童適宜劑型對(duì)應(yīng)品種更是不足30%;至少45%藥品使用說明書缺乏兒童用法用量。

“并不是所有兒童藥都缺乏，不同專業(yè)，不同疾病遇到問題不同。例如，感冒發(fā)燒呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)常見病多發(fā)病等低水平重復(fù)藥物存在過多現(xiàn)象，但心血管、風(fēng)濕免疫、血液腫瘤等專業(yè)病用藥則明顯短缺。”王曉玲說。

對(duì)此，柴慧婷表示，根據(jù)2018年統(tǒng)計(jì)兒童醫(yī)院的診療人次顯示，兒童診療人次也呈逐步增高趨勢，疾病與用藥不斷變化，兒童疾病譜逐漸變寬。部分常見疾病發(fā)病現(xiàn)狀明顯改善，同時(shí)部分不常見的疾病成為影響兒童健康的常見疾病。

王曉玲表示，目前兒童用藥問題分別是藥品說明書兒童適應(yīng)癥、用法用量缺乏;兒童專用藥品少，適宜低齡兒童劑型、規(guī)格不足;兒科臨床診療指南數(shù)量少，尤其缺乏兒童用藥循證指南，導(dǎo)致兒科不得不用成人藥，標(biāo)簽外用藥、經(jīng)驗(yàn)性用藥普遍。

“與成人相比較，兒童期具有兩個(gè)顯著特點(diǎn)：處于不斷生長發(fā)育的動(dòng)態(tài)變化過程中，臟器發(fā)育及其功能、心理發(fā)育尚不成熟。此外，兒童期的疾病譜、發(fā)病率，及其用藥與成人也有所不同，而且年齡越小，差別越大。”王曉玲表示，參考?xì)W盟藥監(jiān)局(EMA)及WHO對(duì)兒童適宜劑型的推薦，結(jié)合我國兒科臨床應(yīng)用的實(shí)際情況對(duì)不同年齡亞群適宜劑型進(jìn)行了劃分，但是尚未找到一種劑型可以覆蓋所有年齡的兒童患者。

企業(yè)研發(fā)動(dòng)力不足臨床試驗(yàn)明顯匱乏

國家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)司化藥處楊云云表示，兒童不是縮小版的成人，即使是同一個(gè)藥品，兒童與成年人以及不同年齡階段的兒童之間存在風(fēng)險(xiǎn)獲益的差異，需要專門的開展研究。

“兒童藥研發(fā)難度大已成為共識(shí)。”楊云云坦言，受倫理、臨床試驗(yàn)的接受度的影響，兒童試驗(yàn)開發(fā)的難度大，投入高，風(fēng)險(xiǎn)大，收益也不足，企業(yè)研發(fā)動(dòng)力確實(shí)有限，這是一個(gè)世界性的共同難題，在世界范圍內(nèi)普遍存在著兒童藥研發(fā)比成人的藥物研發(fā)要滯后的問題。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國現(xiàn)有14歲以下少年兒童有2.53億多人，約占人口總數(shù)的17.95%，每年的新生兒也有1200萬人左右。但我國針對(duì)兒童開展的臨床試驗(yàn)有330項(xiàng)，占國內(nèi)同期臨床試驗(yàn)的2.8%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于全球11.2的占比。

“我國是一個(gè)傳統(tǒng)的仿制藥大國，企業(yè)的研發(fā)申報(bào)以仿制藥為主，兒童藥物研發(fā)滯后的問題，較歐美發(fā)達(dá)國家更為明顯，兒童用藥的研發(fā)跟人民的需求尚有一定的差距。”楊云云說。

達(dá)因藥業(yè)總裁楊杰表示，兒童用藥用量規(guī)格小，對(duì)劑量的精準(zhǔn)度要求高，安全性的關(guān)注度高，風(fēng)險(xiǎn)敏感性強(qiáng)，劑型和順應(yīng)性個(gè)性化明顯。此外，臨床試驗(yàn)入組難、隨訪不易等都是兒童藥物研發(fā)過程中大家不能回避的問題。

王曉玲指出，研發(fā)難度大、扶持政策不到位，導(dǎo)致企業(yè)研發(fā)動(dòng)力不足、供需溝通不暢等問題，是制約兒童用藥研發(fā)與轉(zhuǎn)化的瓶頸。具體來看，開發(fā)符合兒童生理特征，如生長發(fā)育動(dòng)態(tài)期、尚未發(fā)育成熟、不同年齡亞群需要量身定制品種以及劑型，研發(fā)成本高，回報(bào)少，風(fēng)險(xiǎn)大。另一方面，開展兒童人群臨床試驗(yàn)存在倫理學(xué)要求高、受試者招募難、臨床研究風(fēng)險(xiǎn)高、臨床研究團(tuán)隊(duì)缺乏等問題。再加上定價(jià)機(jī)制、醫(yī)保準(zhǔn)入、招標(biāo)采購等相關(guān)扶持政策不到位或者不夠傾斜，也影響了兒童藥的研發(fā)與轉(zhuǎn)化。

不同于成人藥物，兒童藥物面對(duì)的人群數(shù)量較少，市場需求遠(yuǎn)不如成人藥物，但研發(fā)投入多、要求高。同時(shí)，由于兒童發(fā)病往往具有時(shí)間短、進(jìn)程快的特點(diǎn)，對(duì)臨床試驗(yàn)要求更高、更為細(xì)致。高投入、高要求，但市場規(guī)模小，讓很多藥企望而卻步。因此，專家建議，兒童藥在定價(jià)問題上應(yīng)受到重視，如制訂單獨(dú)定價(jià)鼓勵(lì)政策。

“建立政產(chǎn)學(xué)研用聯(lián)動(dòng)機(jī)制，搭建供需對(duì)接平臺(tái)，促進(jìn)科研成果轉(zhuǎn)化，勢在必行，也迫在眉睫。” 王曉玲說， 在國家衛(wèi)健委、工信部、藥監(jiān)局的指導(dǎo)和支持下，我國已成立中國兒童藥物研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化聯(lián)盟;旨在促進(jìn)“產(chǎn)學(xué)研醫(yī)”聯(lián)動(dòng)，探索建立含研發(fā)、轉(zhuǎn)化、技術(shù)支撐體系、人才培養(yǎng)為一體的兒童藥物研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化平臺(tái)，提升我國兒童藥物研發(fā)能力、轉(zhuǎn)化效率和創(chuàng)新水平，引領(lǐng)兒童藥事業(yè)持續(xù)、快速、健康發(fā)展。

加強(qiáng)臨床研究

是解決兒童用藥必經(jīng)之路

王曉玲表示，未來，需要以臨床需求為導(dǎo)向，以臨床評(píng)價(jià)為依據(jù)，強(qiáng)化科技創(chuàng)新及成果轉(zhuǎn)化，研發(fā)適宜于兒童的制劑，以期切實(shí)解決兒科臨床的用藥痛點(diǎn)。

“兒科臨床研究傳統(tǒng)方法面臨著相當(dāng)多的困難與挑戰(zhàn)，而真實(shí)世界研究有望為其拓寬路徑、打破瓶頸。”王曉玲介紹，根據(jù)統(tǒng)計(jì)，2017年后全球真實(shí)世界研究顯著增加，其中在中國開展的數(shù)量已達(dá)到美國一半左右。截至2020年9月，全球開展真實(shí)世界研究812項(xiàng)。其中兒童人群是181項(xiàng)，占22%;與之相對(duì)應(yīng)的是，全球兒童人群藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)量占總體臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)量不及5%。

從我國來看，兒科真實(shí)世界研究開展較好。根據(jù)中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心的數(shù)據(jù)，檢索到2020年9月16日以前注冊(cè)的真實(shí)世界研究總計(jì)315項(xiàng)，其中包含兒童人群的有52項(xiàng)，分別是21個(gè)藥品療效或者安全性評(píng)價(jià)，占比40%，評(píng)價(jià)腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病藥物較多;而藥品臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)和疾病綜合診療評(píng)價(jià)較少，僅占6%-8%。

王曉玲表示，通過真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究，可以通過數(shù)據(jù)有效預(yù)測并控制兒童在藥物臨床試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)，提高早期試驗(yàn)的成功率和患兒的收益風(fēng)險(xiǎn)比。例如，國內(nèi)某一家兒童醫(yī)院進(jìn)行的臨床研究，首次評(píng)估了他克莫司在對(duì)兒童紫癜性腎病與腎病綜合癥的有效性和安全性，初步結(jié)果顯示，他克莫司可能是一種治療兒童紫癜性腎病HSPN有效且耐受性較好的藥物，這也將有助于日后他克莫司說明書補(bǔ)充兒童的用藥信息。

“在2019年5月至今，我國藥監(jiān)部門發(fā)布系列政策，標(biāo)志著我國從監(jiān)管層面構(gòu)建了真實(shí)世界證據(jù)使用的框架體系，海南樂城現(xiàn)行區(qū)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的應(yīng)用試點(diǎn)，我們相信必將有助于我國真實(shí)世界研究的政策落地，這是重大的制度創(chuàng)新，也為真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于支持藥品兒科人群的信息注冊(cè)帶來了機(jī)遇。”王曉玲說。

但王曉玲也坦言，真實(shí)世界的研究雖有一定政策性和探索性，但在實(shí)踐過程當(dāng)中仍面臨著諸多挑戰(zhàn)。尤其是我國數(shù)據(jù)基礎(chǔ)建設(shè)薄弱，數(shù)據(jù)治理能力還有待于加強(qiáng);在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，兒科設(shè)計(jì)較復(fù)雜，例如，兒童不得不分年齡亞群。

“提升兒科臨床研究整體水平，是兒童用藥研發(fā)和創(chuàng)新的瓶頸，也是解決兒童藥品短缺問題的必經(jīng)之路。”王曉玲表示，如果沒有兒童受試者參加臨床試驗(yàn)，只能使更多兒童成為無終止期的臨床試驗(yàn)受試者。在我國兒科臨床研究起步晚、要求高、挑戰(zhàn)多、難度大。未來，通過新技術(shù)、大數(shù)據(jù)減少不必要的兒科人群臨床試驗(yàn)，多學(xué)科跨領(lǐng)域的團(tuán)隊(duì)協(xié)作，開展必要的兒童臨床研究，促進(jìn)兒童藥物的研發(fā)和轉(zhuǎn)化。此外，進(jìn)一步完善鼓勵(lì)兒童用藥政策，健全兒科臨床試驗(yàn)審評(píng)審批機(jī)制。從鼓勵(lì)研發(fā)、促進(jìn)生產(chǎn)、完善采購、合理定價(jià)、規(guī)范使用、醫(yī)保支付等方面系統(tǒng)解決兒童用藥保障的問題。

(記者 梁倩)

關(guān)鍵詞： 政策 不到 到位 研發(fā)難度 扶持政策 兒童用藥 短缺